关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知
作者:法律资料网 时间:2024-06-30 20:45:15 浏览:9851
来源:法律资料网
关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知
国家食品药品监督管理局
关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知
国食药监注[2010]129号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
根据《药品注册管理办法》，为指导药物研究开发，国家局组织制定了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》，现予印发，请参照执行。
国家食品药品监督管理局
二○一○年四月一日
药物致癌试验必要性的技术指导原则
1.前言
致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用，从而评价和预测其可能对人体造成的危害。任何体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。国际上，对于预期长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。在研究药物的潜在致癌作用中，致癌试验比现有遗传毒性试验和系统暴露评价技术更有意义。这些试验也可帮助理解无遗传毒性药物的潜在致癌作用。目前常规用于临床前安全性评价的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据，不仅有助于判断是否需要进行致癌试验，而且对于解释研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试验。
2.历史背景
在日本，根据1990年“药物毒性研究指导原则手册”，如果临床预期连续用药6个月或更长时间，则需要进行致癌试验。尽管连续用药少于6个月，如果存在潜在致癌性因素，也可能需要进行致癌试验。在美国，大多数药物在广泛应用于人体之前，已进行了动物致癌试验。根据美国药品食品监督管理局（FDA）要求，一般药物使用3个月或更长时间，需要进行致癌试验。在欧洲，“欧共体药品管理条例”规定了需要进行致癌试验的情况，包括长期应用的药物，即至少6个月的连续用药，或频繁的间歇性用药以致总的暴露量与前者相似的药物。
自2005以来，我国《药品注册管理办法》附件中规定预期临床连续用药6个月以上或需经常间歇使用的药物应进行致癌试验，并指出了进行致癌试验的多个考虑因素。2007年1月国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》中阐述了相关产品致癌试验的要求。
2009年10月药品审评中心组织毒理专家、企业和研究单位代表召开了制定“药物致癌试验必要性技术指导原则”专题讨论会，会上基本认同了ICH S1A中内容的适用性，并结合国内情况进行了一些调整。
3.本指导原则的目的和适用范围
本指导原则的目的在于阐述何种情况下需要进行药物致癌试验，以避免实验动物资源、人力资源和物力资源的不必要使用。
确定药物是否需进行致癌试验的最基本考虑是病人的最长用药时间和来源于其它试验研究的任何担忧因素。也应考虑以下因素：预期患者人群、与潜在致癌性有关的前期研究结果、系统暴露程度、与内源性物质的异同、相关试验设计或与临床研究阶段相关的致癌试验的时间安排等。
本指导原则适用于《药品注册管理办法》中的相关化学药。其基本原则也适用于中药、天然药物和生物制品。
鼓励注册申请人就具体药物是否需要进行致癌试验及相关问题与药品审评中心进行交流。
4.进行致癌试验的考虑因素
4.1 期限和暴露量
预期临床用药期至少连续6个月的药物一般应进行致癌试验。大多数疗程为3个月的药物通常不会仅用到3个月，可能连续用药达6个月。
某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月，但可能以间歇的方式重复使用。治疗慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑症），而需经常间歇使用的药物，一般也需进行致癌试验。某些可能导致暴露时间延长的释药系统，也应考虑进行致癌试验。
除非有潜在致癌因素存在，短期接触或非经常使用的药物（如麻醉药和放射性同位素标记的显影剂），通常不需进行致癌试验。
4.2 潜在致癌因素
如果某些药物存在潜在致癌的担忧因素，可能需要进行致癌试验。应慎重评价这些潜在致癌因素，因为这是大多数药物进行致癌试验的最主要理由。应考虑的几个因素包括：（1）已有证据显示此类药物具有与人类相关的潜在致癌性；（2）其构效关系提示致癌的风险；（3）重复给药毒性试验中有癌前病变的证据；（4）导致局部组织反应或其它病理生理变化的化合物或其代谢产物在组织内长期滞留。
4.3 适应症和患者人群
当特定适应症人群的预期寿命较短时（如2～3年之内），可能不要求进行长期致癌试验。用于晚期全身肿瘤的抗肿瘤药物，通常不需要进行致癌试验。当抗肿瘤药物较为有效并能明显延长生命的情况下，后期有继发性肿瘤的担忧。当这些药物拟用于非带瘤患者的辅助治疗或非肿瘤适应症长期使用时，通常需要进行致癌试验。
4.4 给药途径
动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致；如果不同给药途径下代谢及系统暴露量相似，可采用其中一种给药途径开展致癌试验；此种情况下，应充分关注与临床给药途径相关的组织器官（如与吸入剂使用相关的肺部）中受试药是否得到充分暴露。药代动力学分布数据可提供受试药是否得到充分暴露的证据。
4.5 全身暴露的程度
局部用药（如皮肤和眼科用药）可能需要进行致癌试验。系统暴露量非常小的局部用药不需要以经口给药途径来评价其对内脏器官的潜在致癌作用；若有潜在光致癌性担忧，可能需要进行皮肤给药致癌试验（通常用小鼠）。除非有明显的全身暴露或相关担忧，经眼给予的药物通常不需要进行致癌试验。
对于化合物改盐、改酸根或碱基的情况，若已有原化合物致癌试验数据，应提供其与原化合物比较的药代动力学、药效学或毒性等方面无明显改变的证据。当药物暴露量和毒性发生变化时，可能需进行桥接研究来确定是否需要进行新的致癌试验。对于酯类和络合衍生物，上述类似数据对考虑是否需进行新的致癌试验是有价值的，应根据具体情况具体分析。
4.6 内源性肽类、蛋白类物质及其类似物
经化学合成、从动物或人体组织中提取纯化或生物技术方法（如重组DNA技术）生产的内源性肽类或蛋白质及其类似物，可能需要特殊考虑。
对于替代治疗的内源性物质（浓度在生理水平），尤其是当同类产品（如动物胰岛素、垂体来源的生长激素和降钙素）已有临床使用经验时，通常不需要进行致癌试验。
若从疗程、临床适应症或患者人群的角度考虑存在担忧因素，且中和抗体的产生并未使重复给药毒性试验的结果失去评价意义，内源性多肽、蛋白质及其类似物在下述情况下可能仍需要进行长期致癌性评价：1）其生物活性与天然物质明显不同；2）与天然物质比较显示修饰后结构发生明显改变。3）药物的暴露量超过了血液或组织中的正常水平。
5.附加试验的必要性
动物致癌试验的结果与人体的相关性仍然存在一些争议，作用机制的研究对评价动物出现的肿瘤与人体的相关性是有价值的。当动物致癌试验出现阳性结果时，可能需要做进一步的研究，探讨其作用机制，以帮助确定是否存在对人体的潜在致癌作用。
6.进行致癌试验的时间安排
当需要进行致癌试验时，通常应在申请上市前完成。若对患者人群存在特殊担忧，在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类动物的致癌试验。
对于开发用于治疗某些严重疾病（如艾滋病）的药物，申请上市前可不必进行动物致癌试验，但在上市后应进行这些试验。这样可加快治疗危及生命或导致严重衰弱疾病药物的上市，尤其是没有满意的治疗方法时。
参考文献
（1）ICH，S 1A-药物致癌试验必要性的指导原则。
（2）《药品注册管理办法》,国家食品药品监督管理局，2007。
（3）《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》，国家食品药品监督管理局药品审评中心，2006。
西藏自治区人民政府关于修改《西藏自治区实施〈矿产资源补偿费征收管理规定〉办法》的决定
西藏自治区人民政府
西藏自治区人民政府关于修改《西藏自治区实施〈矿产资源补偿费征收管理规定〉办法》的决定
西藏自治区人民政府令第28号
西藏自治区人民政府关于修改《西藏自治区实施〈矿产资源补偿费征收管理规定〉办法》的决定，已经2０0０年７月1９日自治区人民政府第１１次常务会议通过，现予发布施行。
自治区主席 列确
二０００年七月二十四日
西藏自治区人民政府关于修改《西藏自治区实施〈矿产资源补偿费征收管理规定〉办法》的决定
自治区人民政府决定将《西藏自治区实施〈矿产资源补偿费征收管理规定〉办法》第二十五条修改为：自治区按国家任务征收的矿产资源补偿费，按自治区财政１０％，地（市）级财政１０％，县级财政３０％，矿产资源勘查资金４０％，矿产资源管理补充经费自治区矿管３％，地（市）级矿管７％的比例，由自治区财政部门分配：
（一）矿产资源补偿费自治区部分作为本级财政收入，地（市）、县部分通过分级财政结算返还地（市）财政和县财政；
（二）矿产资源勘查资金由自治区地质矿产主管部门会同同级财政部门按国家有关规定立项审批，统筹安排使用；
（三）矿产资源管理补充经费由各级地质矿产主管部门会同同级财政部门统筹安排使用。
超国家任务征收的矿产资源补偿费，按自治区财政１０％，地（市）财政２０％，县级财政２０％，矿产资源勘查资金２５％，矿产资源管理补充经费２５％比例分配，并按照以上三项规定进行管理使用。
将第二十八条修改为：对于依法征收矿产资源补偿费的管理部门，根据矿产资源补偿费征收入库情况，实行奖惩：
（一）征收管理部门完成额达到８０％以上的，按实际完成数５％给予奖励；
（二）征收管理部门完成额达到应征额５０％不足８０％的，扣减次年矿产资源管理补充费２０％；
（三）征收管理部门完成额达不到应征额５０％的，取消次年全部矿产资源管理补充经费。
奖金从矿产资源管理补充经费中解决，由自治区地质矿产主管部门会同同级财政部门负责实施。
本决定自发布之日起施行。
中华人民共和国政府和伊朗伊斯兰共和国政府文化、科学、教育交流计划
中国政府 伊朗伊斯兰共和国政府
中华人民共和国政府和伊朗伊斯兰共和国政府文化、科学、教育交流计划
（签订日期１９９３年６月２１日 生效日期１９９３年６月２１日）
中华人民共和国政府和伊朗伊斯兰共和国政府为发展和加强两国之间的文化、科学、教育、技术和体育合作，根据一九八三年九月十四日（一三六二年六月二十三日）签订的文化协定，同意于一九九三年至一九九五年（一三七二年至一三七四年）执行下列计划：
第一章 文化、艺术
第一条 双方在本计划期间交换文化、艺术、电影、旅游、人类学、考古学和博物馆管理方面的信息、图片、幻灯片、电影和缩微胶卷，并交流经验。
第二条 双方在本计划期间互派中学生、儿童和青少年艺术事务专家代表团。
第三条 本计划期间双方在文化遗产方面进行合作：
１．互派三名博物馆专家参观对方的博物馆，为期十五天；
２．在对方的重要城市开设传统手工艺品和现代手工产品陈列室，具体条件由双方有关单位另行商定；
３．双方互派二名手工和半手工乐器制作专家，研究制作乐器所采用的各种木材、金属以及染料和涂层，为期四十五天，费用由双方有关部门商定；
４．双方在考古学和人类学方面彼此进行科学和实践合作。
第四条 双方通过提供便利、减少程序和在执行现有规章制度的前提下发放签证，来鼓励两国旅游者的来往。
第五条 双方改善和发展两国的旅游关系，采取必要措施鼓励互办旅游成果展，互派旅游专家和研究人员。
第六条 双方通过互换文艺、音乐、绘画作品和互派有关教授、专家，在表演艺术、形象艺术和音乐方面进行必要的合作。
第七条 双方互邀对方参加在本国举办的各种展览、学术会议和文化艺术节。
第八条 本计划期间双方互派专业和艺术团组进行访问和演出，具体细节由双方商定。
第九条 本计划期间双方互派代表团了解对方的文化艺术活动和管理方法。
第十条 本计划期间双方互办一次文化艺术展览，并互派三名随展人员，为期十五天。
第十一条 本计划期间双方欢迎对方的优秀电影作品在本国的电影节上放映，并为互办电影周进行必要的合作。
第十二条 本计划期间双方互换电影方面的信息、资料和出版物，并为本国电影在对方国家的商业放映提供必要的方便。
第十三条 两国出版机构将在出版和发行专业方面进行合作，有关细节由双方负责人和专家当面确定。
第二章 科学、教育
第十四条 本计划期间双方互换科学、教育、技术和研究领域的信息、书刊和研究成果，并交流经验。
第十五条 本计划期间双方互派由校长、教育和教师培训专家组成的三人代表团参观对方的教师培训和在职教育中心。
第十六条 本计划期间双方就教育制度和教育政策交换信息，交流经验，并进行必要的合作。
第十七条 双方在编撰成人扫盲课本的经验方面进行交流；并在编撰渔业、茶、水稻、谷物种植业及拖拉机制造等职业教育课本方面交流经验，进行合作。
第十八条 本计划期间双方为进行科学交流、互换管理人员、教授和研究人员提供必要的方便。
第十九条 双方每年互换八名奖学金生，派遣学生类别及有关事宜，根据双方需要另行商定。
第二十条 本计划期间，双方根据各自的教学需要，互换一名波斯文教授和一名中文教授，任期一年。具体人选通过外交途径商定。
第二十一条 本计划期间双方在举办科学、教育和研究会议方面进行合作，并相互邀请对方参加这类活动。
第二十二条 本计划期间双方互派二名国际事务专家，研究对方的大学体系，参观对方的科学、文化和研究中心，为期十五天。
第二十三条 本计划期间双方互派由大学和高教机构教授组成的五人代表团，轮流在两国举行会议，就以下领域探讨两国间大学和高教机构进行交流与合作的可能性：
１．交换教授、研究人员和专家；
２．交换科学和研究出版物；
３．互感兴趣的联合研究计划。
第三章 卫生、社会福利
第二十四条 双方交换有关康复、盲人、聋哑人、脑缺陷病人、瘫痪者和老年人事业方面的信息，进行互访，并在此方面进行文化和保护性合作。
第二十五条 双方将在医疗卫生方面进行合作。
第四章 新闻媒介
第二十六条 伊朗伊斯兰共和国声像组织和中国广播电视机构将在广播电视各专业（技术、新闻和教育节目等）方面彼此进行合作，有关细节由双方负责人和专家当面确定。
第二十七条 双方再次确认伊朗伊斯兰共和国通讯社和新华通讯社之间的专业交流协定，并为全面落实协定条款提供必要的方便。
第二十八条 双方强调，在双方通讯社驻德黑兰和北京的常驻代表机构和记者继续从事职业的、技术的和合法的活动的同时，在有必要增加的情况下，为派往对方国家非常驻特派记者和新闻摄影人员提供必要的方便。
第二十九条 双方强调，两国通讯社在亚洲通讯网组织（ＯＡＮＡ）范围内进行相互合作，同时，可视需要和可能邀请对方参加在另一方举办的专业（新闻）讨论会、新闻图片展和新闻摄影比赛。
第三十条 本计划期间内，双方根据需要可互派由负责人和新闻专业人员组成的新闻代表团。具体细节由双方商定。
第三十一条 两国的新闻媒介尽力尊重双方的民族和宗教尊严，否则，将为诉诸法律提供必要的和法律上的方便。
第五章 体育、青年
第三十二条 本计划期间，双方鼓励邀请对方参加在另一方举办的国际和亚洲体育比赛和体育节。
第三十三条 双方鼓励参加在对方国家举办的体育科技讨论会，并就国际体育组织的有关问题交换意见，进行合作。
第三十四条 本计划期间内，双方在感兴趣的体育项目方面互派教练。
第三十五条 双方鼓励互派体育队参加感兴趣的体育友好比赛。
第三十六条 本计划期间内，双方将为两国间互换体育科技书刊、电影和有关体育最新发展和最新技术的情报和经验提供方便。
第三十七条 本计划期间内，双方鼓励互派专家代表团到对方国家参观体育设施和体育用品工厂，了解体育机构的组织体制。
第三十八条 本计划期间内，双方鼓励互换体育用品和所需要的设备。
第三十九条 双方鼓励政府部门或有关体育机构在青年方面进行合作，交流青年工作经验，增进在这方面的了解。
第六章 财务规定和总则
第四十条 本计划的一切活动都将依据两国的法律规定实施。
第四十一条 为确保本计划中所拟定的活动项目圆满实施，双方至少提前一个月将所派团组及人员的名称和路线通知对方，至少提前两周将其动身和抵达的确切日期通知对方。
第四十二条 科学考察的要求，至少要比拟定的考察日期提前两个月通过官方渠道转告对方。要求中应包括申请者的学历、逗留期限和拟定的考察地点。
第四十三条 本计划实施期间内互换的人员由派遣方通过官方途径向接待方推荐。
第四十四条 有关文化历史文件的电影、缩微胶卷和拷贝的制作费用由申请方负担。
第四十五条 派遣方负担访问团组和个人的往返费用；接待方负担在其国内的食宿交通费用。
第四十六条 艺术演出团组的往返旅费、个人用品和舞台道具的运输费用由派遣方负担；接待方负担在其国内的食宿交通费用，并安排适合的演出场地。
第四十七条 展品的往返运输和保险费由送展方负担；承展方负担在其国内的运输和保险费用，并安排适合的展出场地。
第四十八条 派出人员的紧急治疗费用由接待方负担；长期治疗和大型外科手术费用由派遣方负担。
第四十九条 有关接受奖学金生的财务条件双方通过官方途径商定。
本计划于一九九三年六月二十一日（一三七二年三月三十一日）在北京签字，一式两份，每份都用中文、波斯文两种文字写成，两种文字具有同等效力。就上述文本的解释发生的任何意见分歧，将通过外交途径解决。
中华人民共和国政府 伊朗伊斯兰共和国政府
代 表 代 表
刘忠德 阿里·拉里贾尼
（签字） （签字）
